半胱氨酰白三烯受體2（CysLT2R）因其獨特的組織分布和生理功能，近來成為藥物研發領域炙手可熱的“新寵”。近日，北京協和醫院院長張抒揚、藥物研發與評價平臺主任欒曉東團隊與中國科學院上海藥物研究所團隊合作解析CysLT2R的結構，首次揭示了其被半胱氨酰白三烯D4（LTD4）激活的結構基礎，為新藥研發提供了重要的理論依據。該研究成果于近日發表在國際頂尖雜志《美國科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上。

近年來，隨著生物醫學研究持續深入，研究人員逐漸認識到半胱氨酰白三烯受體（CysLTRs）在炎癥和腫瘤等疾病中發揮的重要作用。CysLTRs的兩種亞型CysLT1R和CysLT2R雖同屬一個家族，但工作地點和責任分工卻大不相同。CysLT1R廣泛分布于肺、外周血白細胞、脾臟和胎盤等組織，主要負責“處理”呼吸道相關事務，是治療哮喘和過敏性鼻炎的重要靶點。CysLT2R則偏愛心臟、大腦和腎上腺，參與調控心血管、神經系統和免疫系統功能，甚至在癌癥領域也能找到它的蹤跡，與冠心病、高血壓、心力衰竭和心律失常也有密切關系。

▲活性狀態下半胱氨酰白三烯受體2（CysLT2R）

LTD4是CysLT1R的“心頭好”，在哮喘等炎癥性疾病中十分活躍，是引發急性和慢性哮喘的重要因素，在心肌梗死、心肌病等導致心力衰竭的疾病過程中，LTD4 水平升高會加重心肌細胞的損傷和凋亡，使心肌收縮力進一步下降。目前，針對CysLT1R的多款抗哮喘藥物已在臨床應用。但由于對CysLT2R的激活機制了解不足，至今尚無專門針對CysLT2R的藥物上市。

為探明CysLT2R的激活機制，研究團隊對人CysLT2R進行改造，讓其與Gαq蛋白在昆蟲細胞里“合作”，之后采用冷凍電鏡技術，成功解析出LTD4結合人CysLT2R與Gαq蛋白復合物的結構，分辨率高達3.15 ? 。這一結構揭示了CysLT2R如何識別并與LTD4結合，以及激活后如何與Gαq蛋白耦合傳遞信號。欒曉東表示，這就像打開了一扇通往微觀世界的大門，CysLT2R與LTD4的“互動”一覽無余。

此外，研究團隊采用NanoBiT標記策略提高了復合物的穩定性和均一性，利用冷凍電鏡技術實現了高分辨率結構解析，這些技術手段的運用，也為其他G蛋白偶聯受體（GPCRs）的結構研究提供了有益借鑒。

本研究首次揭示了CysLT2R與LTD4結合的高分辨率結構，以及激活過程中與Gαq蛋白的相互作用機制，填補了CysLT2R激活機制的空白，為相關疾病的發病機制提供了新的線索，為針對CysLT2R的藥物研發提供了重要的理論依據。

欒曉東表示，未來，隨著針對CysLT2R的藥物研發不斷推進，有望看到更多新型藥物問世，從而為更多患者帶來新的治療希望。

共同第一作者：欒曉東

轉化醫學國家重大科技基礎設施（北京協和）藥物研發與評價平臺主任，罕見病醫學中心PI、冷凍電鏡中心負責人、中醫藥研發中心負責人，協和罕見病診療創新發展研究院副理事長。發表研究論文20余篇，以第一或共同第一作者發表1篇Science、1篇Nature、1篇NSMB等，總被引超1500次，2篇論文被Faculty of 1000推薦評論，2篇論文入選ESI高被引論文（Highly Cited Paper, Top 1%），承擔國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金等項目。

共同通訊作者：張抒揚

北京協和醫院院長，兼中國醫學科學院北京協和醫學院副院校長，北京協和醫院罕見病醫學中心主任。心內科主任醫師、教授、博士研究生導師。中國醫學科學院北京協和醫學院長聘教授。國家衛生健康委罕見病診療與保障專家委員會主任委員、藥事管理與藥物治療學委員會主任委員，中華醫學會罕見病分會主任委員，中國醫師協會心血管內科醫師分會會長。牽頭主持國家科技部“十三五”“十四五”重點研發計劃等16項國家級重大項目，以第一或通訊作者在NEJM、Science、Lancet、Nature等發表SCI論文300余篇。

文字/欒曉東 陳恔

圖片/欒曉東提供

編輯/肖雄